Irma Vap - O Retorno narra a divertida história da remontagem de O Mistério de Irma Vap por Otávio Gonçalves (Marcos Caruso), um dos produtores da primeira montagem, e Lula (Leandro Hassum), filho do falecido sócio de Otávio.  
A primeira dificuldade encontrada pela dupla é o fato de Tony Albuquerque (Marco Nanini), um dos atores da montagem original, encontrar-se 'temporariamente' paralítico e ser manipulado pela irmã Cleide (Marco Nanini), uma ex-menina prodígio (a 'Pequena Grande Cantora') e usuária compulsiva de uísque e 'Dormilong' um poderoso narcótico. Com isto, Otávio e Lula ficam impedidos de realizar a remontagem de Irma Vap com o elenco original e resolvem convidar Darci Lopes (Ney Latorraca), um dos atores da peça que agora se apresenta em shows de boates underground, para dirigir a remontagem com dois jovens atores - Leonardo (Thiago Fragoso) e Henrique (Fernando Caruso). Mas para trazer Irma Vap de volta ao sucesso, Darci tem um obstáculo e tanto pela frente, pois se vê obrigado a aturar a presença e a interferência de Cleide e de sua irmã Odete (Ney Latorraca), que como a irmã de Tony sabe de cór e salteado as falas da peça. Para completar, Cleide se apaixona por Leonardo e cria situações hilárias na tentativa de conquistar seu amado.  
E é claro, muita confusão ainda está por acontecer antes do desfecho inusitado e surpreendente encontrado pela trinca de roteiristas e com a excelente interpretação de Marco Nanini e Ney Latorraca que multiplicam-se em oito personagens fictícios (masculinos e femininos).